最好的朋友是灵魂伴侣而非恋人，威尔和格蕾丝继续在纽约的公寓里，和损友们上演爆笑日常。
第六季中，威尔与格蕾丝的共生关系面临着新挑战。威尔的事业蒸蒸日上，而格蕾丝的设计工作室也接下了大单。两人都在试图减少对彼此的依赖，变得“更独立”。格蕾丝开始与一位英俊的消防员约会，这让威尔感到了前所未有的“被抛弃”感，尽管他们是纯粹的友谊，但嫉妒心理依然作祟。与此同时，杰克努力成为一名“严肃”的演员，在各种不入流的广告和舞台剧中挣扎；卡伦则是老样子，在格蕾丝的事务所里混日子，顺便用酒精和毒舌调戏所有人。本季金句频出，卡伦关于“保姆”和“钱”的言论依旧是全剧的灵魂。在一场关于谁更了解谁的争论中，威尔和格蕾丝差点“分手”，最终在街头的荒唐闹剧中重归于好。
经过了五季的磨合，第六季的喜剧节奏已经炉火纯青。虽然有些话题放在今天看略显过时，但角色之间的化学反应依旧无敌。卡伦的每次出场都像一场脱口秀，杰克负责愚蠢的可爱。这部剧的魅力在于，它用笑声化解了所有生活的苦涩，证明了友情的最高境界是“我爱你，但我必须吐槽你”。
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